Пять причин тяжелого течения, или Загадка генетической предрасположенности к коронавирусной инфекции

Коронавирусная инфекция может протекать по-разному: кто-то попадет в 80% с легким течением или вообще не заметит даже симптомов (по последним данным, таких счастливчиков 30%), меньше повезет каждому пятом больному COVID-19 — такие пациенты будут нуждаться в госпитализации, а 5% — в реанимационных мерах.

Почему люди по-разному болеют новой коронавирусной инфекцией? О том, кто рискует попасть в список тяжелобольных и какова в этом роль генетических особенностей, — Анастасия Бондаренко, доктор медицинских наук, профессор кафедры детских инфекционных болезней и детской иммунологии НМАПО имени П. Шупика.

— На сегодня есть два известных фактора риска тяжелого течения и летальности коронавирусной инфекции — возраст и наличие сопутствующих заболеваний. Риски тяжелого течения и смертности значительно увеличиваются с возрастом. Однако есть ситуации, когда здоровые дети, подростки, молодежь и люди среднего возраста могут тяжело болеть COVID-19, иногда с летальным исходом. Почему так происходит?

Существует пять гипотез, которые могут объяснять тяжелое течение инфекций (любых, не только COVID-19):

• инфицирование более вирулентным штаммом,

• большая инфицирующая доза

• влияние факторов внешней среды,

• «соматическая трансформация» человеческого организма,

• индивидуальная предрасположенность (генетическая).

1. Инфицирование более вирулентным штаммом коронавирусной инфекции

Вирулентность — это степень способности инфекционного возбудителя вызывать заболевание.

В настоящее время есть минимум три штамма коронавирусной инфекции SARS-CoV-2 (A, B, C), но неизвестно, является ли какой-то из них более вирулентным. Если эта гипотеза верна, можно было бы ожидать много тяжелых семейных случаев или в пределах одной больницы, города. Пока этого не наблюдается, поэтому такая гипотеза представляется маловероятной.

Например, вирус кори имеет по меньшей мере 23 генотипа. Между тем нет данных, что один из них имеет большую вирулентность, чем другой. Знание этих генотипов является более важным для отслеживания пути попадания вируса на определенную территорию.

2. Человек получил большую инфицирующую дозу

В инфектологии есть доказанный факт: чем больше инфицирующая доза (простыми словами, минимальное количество вирусных частиц, способное инфицировать человека), тем выше вероятность тяжелого течения заболевания. Считается, что чем больше инфицирующая доза, тем короче инкубационный период. Эта теория также имеет право на существование, тем более, что мы видим большое количество медработников, заболевших коронавирусной инфекцией по всему миру. Однако не все они болеют тяжело, хотя сталкиваются с большим количеством больных, а следовательно, получают большую дозу вируса.

3. Факторы внешней среды — климат и грязный воздух

Факторы внешней среды могут быть самыми разнообразными. Например, курение, загрязнение воздуха. Так, есть доказанная связь между возникновением генерализованных форм менингококковой инфекции у детей и курением их родителей. Менингококковую инфекцию (так же, как и COVID-19) часть людей переносит в бессимптомной форме, другие — в виде насморка, а вот у некоторых развиваются тяжелые генерализованные формы.

На ход тех или иных инфекционных заболеваний могут влиять также сезонность и даже климат. Яркая демонстрация влияния климата — географическое распространение туляремии, которая встречается выше экватора и отсутствует среди населения ниже экватора. Таких примеров среди инфекционных болезней достаточно. Сюда можно отнести и возникновение осложнений в определенных географических границах. Например, осложнение вирусной инфекции Эпштейна-Барр в виде эндемичной лимфомы Беркитта, которое встречается только у детей в регионах экваториальной Африки. Это объясняется распространением малярии: дети контактируют с малярийными антигенами, которые постоянно стимулируют B-лимфоциты. Вирус Эпштейна-Барр размножается именно в этих лимфоцитах, а стимуляция ведет к неконтролируемому размножению лимфоцитов, в которых живет вирус.

Если этот фактор рассмотреть в разрезе коронавирусной инфекции, сегодня, к сожалению, охвачены почти все страны мира. Мы не можем сказать, что климат оказывает существенное влияние.

4. «Соматическая трансформация» человеческого организма

Под влиянием внешних факторов в человеческом организме могут происходить соматические мутации (то есть те, которые проявляются у этого человека, но не передаются потомкам). Примером является повышение частоты опоясывающего герпеса в возрасте старше 50 лет. При этом человек мог болеть в детстве ветряной оспой в легкой форме.

На тяжесть течения могут влиять перенесенные инфекционные заболевания. У человека после болезни формируется иммунитет в виде защитных антител памяти. Можно предположить: люди, которые имели предварительное инфицирование другими коронавирусами, не болеют тяжело новой коронавирусной инфекцией COVID-19 из-за наличия такого протективного эффекта. Но есть и другое предположение: предварительное инфицирование может быть губительным из-за того, что антитела памяти слишком активно реагируют на повторное столкновение с родственным вирусом. Это нетипично в нашем понимании об иммунитете, но в инфектологии существуют наглядные примеры — лихорадка Денге. Обычно при первичном инфицировании она протекает в легкой форме или даже бессимптомно. А вот при повторном контакте с различными серотипами наблюдается неадекватно сильный иммунный ответ, который и приводит к повреждению собственных тканей и клеток организма. В отношении COVID-19 также рассматривается такая гипотеза.

5. Индивидуальная чувствительность или генетическая предрасположенность к коронавирусной инфекции

Эта гипотеза пока не подкреплена исследованиями в отношении коронавирусной инфекции, но имеет основания — примеры других инфекционных болезней. Что сегодня известно об индивидуальной чувствительности к вирусам? Например, у некоторых людей есть генетически обусловленное медленное прогрессирование ВИЧ-инфекции. Точно так же некоторые особенности генетики ассоциированы со спонтанным выздоровлением при инфицировании гепатитом C.

Существует специфическая чувствительность к одному или нескольким патогенам. То есть человек имеет склонность большего поражения к одному-единственному патогену, с которым он может и не встретиться за всю свою жизнь. Это не классический иммунодефицит, поскольку в таком случае наблюдается, как правило, повышенная склонность к широкому спектру патогенов — вирусов, бактерий, в зависимости от звена пораженного иммунитета. Отличным примером, доказанным генетически, является так называемая менделевская чувствительность к микобактериальным заболеваниям. Такие пациенты имеют повышенную склонность заболеть инфекциями, вызванными малопатогенными нетуберкулезными микобактериями. У этих людей нарушается взаимодействие между Т-лимфоцитами и макрофагами. Это очень сложная система, в каждом взаимодействии может произойти сбой — на сегодня известно уже 18 генетических дефектов.

Сейчас существует более 30 генных дефектов, обусловливающих узкую чувствительность к вирусным инфекциям. Например, известны по меньшей мере три гена, которые обусловливают развитие тяжелой пневмонии при гриппе. Найден ген, отвечающий за то, почему при легкой риновирусной инфекции (обуславливает, как правило, насморк) возможно развитие тяжелой пневмонии. За развитие герпетического энцефалита ответственны семь генов, обусловливающих различные дефекты в иммунной системе, и человек склонен только к одной инфекции — герпетическому энцефалиту. Есть шесть генов, которые отвечают за тяжелое течение Эпштейна-Барр вирусной инфекции. Известны гены, отвечающие даже за заболевание после вакцинации ослабленными живыми вирусными вакцинами.

Если говорить о коронавирусной инфекции, то есть данные, которые заставляют думать о существовании генетической предрасположенности к тяжелому течению. Это редкие случаи, но они существуют. В украинских СМИ описана история, когда в одной семье заболели четыре человека, все имели тяжелое течение, умерли двое молодых ребят, погибла бабушка, отец попал в реанимацию.

Рокфеллеровским университетом совместно с Национальным институтом здоровья США было инициировано исследование генетических основ COVID-19. Есть гипотезы: некоторые люди резистентны к этой инфекции, другие — претенденты на тяжелое течение. К исследованию привлечены очень многие страны, оно должно быть мультиэтническим, мультинациональным, чтобы исключить этнические факторы. Исследование открытое, и каждый желающий может присоединиться (сайт: www.covidhge.com). Сейчас приглашаются пациенты — любой человек до 50 лет, который имел тяжелое течение коронавирусной инфекции (критерий тяжести — лечение в реанимационном отделении). Второй этап — выявить людей, которые имели контакт и не заболели.

Для чего нужны такие исследования? Кирпичик к кирпичику появляется понимание о генетических основах восприимчивости к инфекциям отдельных людей и целых популяций. Это дает ключ к средствам предотвращения, защиты, возможно, лечения.

* * *

Можно ли в нашей стране сделать генетическое обследование и узнать о наличии индивидуальной предрасположенности к тем или иным инфекциям? По словам Анастасии Бондаренко, в Украине пока такие исследования не делают, за рубежом — да. Эксперты советуют: подобные исследования стоит проводить только в случаях, когда у врача есть основания думать о нарушениях в работе иммунной системы.