П’ять причин важкого перебігу, або Загадка генетичної схильності до коронавірусної інфекції

Коронавірусна інфекція може протікати по-різному: хтось потрапить у 80% з легким перебігом або взагалі не помітить навіть симптомів (за останніми даними, таких щасливчиків 30%), менше поталанить кожному п'ятому хворому на COVID-19 — такі пацієнти потребуватимуть госпіталізації, а 5% — реанімаційних заходів.

Чому люди по-різному хворіють на нову коронавірусну інфекцію? Про те, хто ризикує потрапити до переліку важкохворих і яка в цьому роль генетичних особливостей, — Анастасія Бондаренко, докторка медичних наук, професорка кафедри дитячих інфекційних хвороб та дитячої імунології НМАПО імені П. Шупика.

— На сьогодні є два відомих фактори ризику важкого перебігу та летальності коронавірусної інфекції — вік та наявність супутніх захворювань. Ризики важкого перебігу та смертності значно зростають із віком. Проте є ситуації, коли здорові діти, підлітки, молодь та люди середнього віку можуть важко хворіти на COVID-19, іноді з летальними наслідками. Чому так відбувається?

Існує п'ять гіпотез, які можуть пояснювати важкий перебіг інфекцій (будь-яких, не лише COVID-19):

• інфікування більш вірулентним штамом,

• більша інфікуюча доза,

• вплив факторів зовнішнього середовища,

• «соматична трансформація» людського організму,

• індивідуальна схильність (генетична).

1. Інфікування вірулентнішим штамом коронавірусної інфекції

Вірулентність — це ступінь здатності інфекційного збудника викликати захворювання.

Наразі є щонайменше три штами коронавірусної інфекції SARS-CoV-2 (A, B, C), але невідомо, чи є якийсь із них вірулентнішим. Якщо ця гіпотеза правдива, можна було б очікувати багато важких сімейних випадків чи у межах однієї лікарні, міста. Поки що це не спостерігається, тож така гіпотеза видається малоймовірною.

Наприклад, вірус кору має щонайменше 23 генотипи. Тим часом немає даних, що один із них має більшу вірулентність, ніж інший. Знання цих генотипів є важливішим для відстежування шляху потрапляння вірусу на певну територію.

2. Людина отримала більшу інфікуючу дозу

В інфектології є доведений факт: чим більша інфікуюча доза (простими словами, мінімальна кількість вірусних частинок, що здатна інфікувати людину), тим вища ймовірність важкого перебігу захворювання. Вважається, що чим більша інфікуюча доза, тим коротший інкубаційний період. Ця теорія також має право на існування, тим більше, що ми бачимо велику кількість медпрацівників, що захворіли на коронавірусну інфекцію по всьому світу. Проте не всі вони хворіють важко, хоча стикаються з великою кількістю хворих, а отже, отримують велику дозу вірусу.

3. Фактори зовнішнього середовища — клімат та брудне повітря

Фактори зовнішнього середовища можуть бути найрізноманітнішими. Наприклад, паління, забруднення повітря. Так, є доведений зв'язок між виникненням генералізованих форм менінгококової інфекції у дітей та палінням їхніх батьків. Менінгококову інфекцію (так само, як і COVID-19) частина людей переносить у безсимптомній формі, інші — у вигляді нежиті, а от у декого розвиваються важкі генералізовані форми.

На перебіг тих чи інших інфекційних захворювань можуть впливати також сезонність і навіть клімат. Яскравою демонстрацією впливу клімату є географічне поширення туляремії, яка розповсюджена вище екватора і відсутня серед населення нижче екватора. Таких прикладів з-поміж інфекційних хвороб є чимало. Сюди можна віднести й виникнення ускладнень у певних географічних межах. Наприклад, ускладнення вірусної інфекції Епштейна-Барр у вигляді ендемічної лімфоми Беркітта, яке зустрічається лише у дітей в регіонах екваторіальної Африки. Це пояснюється поширенням малярії: діти контактують з малярійними антигенами, які постійно стимулюють B-лімфоцити. Вірус Епштейна-Барр розмножується саме в цих лімфоцитах, а стимуляція веде до неконтрольованого розмноження лімфоцитів, в яких живе вірус.

Якщо цей фактор розглянемо у розрізі коронавірусної інфекції, сьогодні, на жаль, охоплені майже всі країни світу. Ми не можемо сказати, що клімат має суттєвий вплив.

4. «Соматична трансформація» людського організму

Під впливом зовнішніх факторів у людському організмі можуть відбуватися соматичні мутації (тобто ті, які проявляються у цієї людини, але не передаються нащадкам). Прикладом є підвищення частоти оперізувального герпесу у віці старше за 50 років. При цьому людина могла хворіти в дитинстві на вітряну віспу у легкій формі.

На важкість перебігу можуть впливати перенесені інфекційні захворювання. У людини після хвороби формується імунітет у вигляді захисних антитіл пам'яті. Можна припустити: люди, які мали попереднє інфікування іншими коронавірусами, не хворіють важко на нову коронавірусну інфекцію COVID-19 через наявність такого протективного ефекту. Але є й інше припущення: попереднє інфікування може бути згубним через те, що антитіла пам'яті занадто активно реагують на повторне зіткнення зі спорідненим вірусом. Це є нетиповим у нашому розумінні про імунітет, але в інфектології існують наочні приклади — лихоманка Денге. Зазвичай при первинному інфікуванні вона протікає неважко чи навіть безсимптомно. А от при повторному контакті з різними серотипами спостерігається неадекватно сильна імунна відповідь, яка і призводить до пошкодження власних тканин і клітин організму. Щодо COVID-19 також розглядається така гіпотеза.

5. Індивідуальна чутливість або генетична схильність до коронавірусної інфекції

Ця гіпотеза поки що не підкріплена дослідженнями щодо коронавірусної інфекції, але має підґрунтя — приклади інших інфекційних хвороб. Що на сьогодні відомо про індивідуальну чутливість до вірусів? Наприклад, у деяких людей є генетично обумовлене повільне прогресування ВІЛ-інфекції. Так само деякі особливості генетики асоційовані зі спонтанним одужанням під час інфікування гепатитом C.

Існує специфічна чутливість до одного або декількох патогенів. Тобто людина має схильність більшого ураження до одного-єдиного патогену, з яким вона може і не зустрітися за все своє життя. Це не класичний імунодефіцит, оскільки в такому разі спостерігається, як правило, підвищена схильність до широкого спектра патогенів — вірусів, бактерій, залежно від ланки ураженого імунітету. Чудовим прикладом, доведеним генетично, є так звана менделівська чутливість до мікобактеріальних захворювань. Такі пацієнти мають підвищену схильність захворіти на інфекції, викликані малопатогенними нетуберкульозними мікобактеріями. У цих людей порушується взаємодія між Т-лімфоцитом та макрофагом. Це дуже складна система, в кожній взаємодії може відбутися збій — на сьогодні відомо аж 18 генетичних дефектів.

Наразі існує понад 30 генних дефектів, що зумовлюють вузьку чутливість до окремих вірусних інфекцій. Наприклад, відомо щонайменше три гени, які зумовлюють розвиток важкої пневмонії при грипі. Знайдений ген, що відповідає за те, чому при легкій риновірусній інфекції (зумовлює, як правило, нежить) можливий розвиток важкої пневмонії. За розвиток герпетичного енцефаліту відповідальні сім генів, що зумовлюють різні дефекти в імунній системі, і людина схильна лише до однієї інфекції — герпетичного енцефаліту. Є шість генів, які відповідають за важкий перебіг Епштейна-Барр вірусної інфекції. Відомі гени, що відповідають навіть за захворювання після вакцинації ослабленими живими вірусними вакцинами.

Якщо казати про коронавірусну інфекцію, то є дані, які примушують думати про існування генетичної схильності до важкого перебігу. Це рідкісні випадки, але вони існують. В українських ЗМІ описана історія, коли в одній родині захворіло четверо людей, всі мали важкий перебіг, померло двоє молодих хлопців, загинула бабуся, батько потрапив до реанімації.

Рокфеллерівським університетом спільно з Національним інститутом здоров'я США було ініційовано дослідження щодо генетичного підґрунтя COVID-19. Є гіпотези: деякі люди резистентні до цієї інфекції, інші — претенденти на важкий перебіг. До дослідження залучено дуже багато країн, воно має бути мультиетнічним, мультинаціональним, щоб виключити етнічні фактори. Дослідження є відкритим, і кожний охочий може долучитися (сайт: www.covidhge.com). Наразі запрошуються пацієнти — будь-яка людина до 50 років, яка мала важкий перебіг коронавірусної інфекції (критерій тяжкості — лікування у реанімаційному відділенні). Другий етап — виявити людей, які мали контакт і не захворіли.

Для чого потрібні такі дослідження? Цеглинка до цеглинки з'являється розуміння про генетичні основи сприйнятливості до інфекцій окремих людей та цілих популяцій. Це дає ключ до засобів попередження, захисту, можливо, лікування.

* * *

Чи можна в нашій країні зробити генетичне обстеження та дізнатися про наявність індивідуальної схильності до тих чи інших інфекцій? За словами Анастасії Бондаренко, в Україні поки що такі дослідження не роблять, за кордоном — так. Експерти радять: подібні дослідження варто проводити лише у випадках, коли у лікаря є підстави думати про порушення в роботі імунної системи.