Перегони вакцин: а чи потрібна нам вакцина від коронавірусу?

Перегони за розробку вакцин від коронавірусу COVID-19 — найбільш швидкісні, які людство колись бачило. Буде прикро, якщо всі випробування проваляться. З іншого боку, галоп у цій справі скоріше ворог, ніж друг.

До речі, а ви дивилися фільм «Зараження»? Кінострічка вийшла у 2011 році, але про події 2020-го — жартують у соцмережах. Картина, попри зірковий склад акторів, була зустрінута доволі прохолодно, але у 2020 році опинилася на найвищому рівні популярності у зв'язку з пандемією COVID-19, адже майже повністю передбачила все, що відбувається з нами зараз. Сплеск інтересу до «Зараження» можна також пояснити тим, що творці постаралися надати фільму максимальну наукову правдивість, консультуючись у провідних вірусологів та епідеміологів. І в них це вийшло — отака реконструкція епідемії. Вчені, за словами сценариста Скотта Бернса, тоді не на жарт його налякали: «Коли я говорив з фахівцями, всі вони підкреслювали, що епідемія — це не питання «якщо», це питання «коли».

У фільмі також чудово показана сьогоднішня реальність — і реакція суспільства на пандемію, паніка, карантин, теорії змови і дезінформація. Навколо вакцини від вірусу тут киплять неабиякі пристрасті: і політичні розбірки; і доктор, якого беруть у заручники китайці, щоб отримати вакцину в обхід загальної черги; і люди, які з огляду на бідність не мають можливості її придбати. А які справи з вакциною від коронавірусу в нас?

Від прототипу до вакцини від коронавірусу

Вакцина одного виробника — це погана історія, кажуть вчені. Адже препарат може виявитися неефективним, особливо при галопуючому методі створення. До того ж, коли розробкою вакцин займаються кілька корпорацій, — це збільшення потужностей. Тому однієї вакцини-переможця не буде, а найуспішнішими стануть препарати з найкращим поєднанням ціна-якість, вважають експерти. Інші фахівці переймаються більш глобальним питанням: а чи потрібна взагалі вакцина від коронавірусу?

Отже, на цьому етапі розробляється 141 прототип вакцини від коронавірусу. Як заявив гендиректор Всесвітньої організації охорони здоров'я (ВООЗ) Тедрос Адха Гебрейесус, деякі з них можуть бути завершені за кілька місяців. У найбільш просунутій стадії перебувають вісім з них, найближче до успіху підійшли автори трьох. Швидше за всіх до фінішу намагаються добігти росіяни. Ну, як добігти... Днями в РФ презентували вкрадену у Заходу вакцину.

Нагадаємо, нещодавно США, Канада і Велика Британія звинувачували Росію у спробі крадіжки даних про розробку вакцини від коронавірусу COVID-19 за допомогою хакерської атаки. Відразу після цієї заяви російські вчені повідомили нібито про створення власної вакцини, масове виробництво якої планують запустити вже в серпні. Тестування вакцини проходить на групі військовослужбовців. А спочатку її «героїчно» випробували на собі директор і співробітники дослідницького центру епідеміології і мікробіології імені Гамалії. Це вважається грубим порушенням, про що не забула висловити свою думку Асоціація організацій з клінічних досліджень. Як з'ясувалося з публікації у виданні Bloomberg, доступ до цієї експериментальної вакцини з квітня мали представники політичної та бізнес-еліти Росії.

Вакцини бувають різні

Першою у світі вакцину від коронавірусу COVID-19 на людях почала випробовувати американська компанія Moderna. За планом 27 липня має розпочатися третя фаза випробувань — препарат перевірять на 30 тис. добровольців і в процесі дослідження використовуватимуть плацебо. Попередні результати вселяють надію: антитіла виробляються. Але є і побічні ефекти — неприємні, але, за словами виробника, не шкодять здоров'ю: головний і м'язовий біль, підвищена стомлюваність, озноб, біль у місці уколу.

Moderna робить препарат на основі матричної РНК (мРНК) — генетичного матеріалу збудника, який створюється штучно. В організмі людини клітини, користуючись отриманою мРНК, починають виробляти елементи вірусу, запускаючи тим самим захисну реакцію імунної системи. Ризик захворіти через щеплення нульовий, адже вірус в організм не потрапляє. Ще одна перевага цього методу — швидкість. Достатньо розшифрувати геном вірусу, і вакцину від коронавірусу можна розробити і випустити за лічені дні. Проте є одне велике «але»: компанія намагається створити абсолютно новий спосіб розробки вакцин, у світі поки немає жодного препарату за цією технологією, схваленого регулятором.

З вищевикладених причин, скоріш за все, такі вакцини від коронавірусу навряд чи будуть запущені у глобальне виробництво. Немає даних про масові застосування таких вакцин, до того ж у них дуже складний технологічний ланцюг.

Більше шансів піти в масове виробництво має стара банальна рекомбінантна вакцина. Цей тип вакцини відомий давно, використовується для захисту від багатьох захворювань. Для цього потрібен білок коронавірусу та ад'ювант — речовина, здатна викликати подразнення і привернути увагу імунної системи. Імунна система бачить білок вірусу з короною, далі запускається синтез антитіл. Якщо надалі коронавірус потрапить у наш організм, ми зустрінемо його у всеозброєнні — імунна система відповість оперативно, тому хвороба не розвинеться або пройде в легкій формі.

До перспективних на сьогодні типів вакцин від коронавірусу відносяться векторні. У геном аденовірусу вставляються гени білків COVID-19. Аденовірусний геном — це вектор. Цей вірус добре розмножується всередині наших клітин, але не викликає інфекції, оскільки спеціальним чином послаблюється, при цьому продукує білки нового коронавірусу, а імунна система вчиться їх впізнавати і виробляти захист. Серед розроблюваних вакцин, які перебувають на більш-менш серйозних стадіях випробувань, багато саме таких — аденовекторних. Чим такі вакцини кращі?

«Цей вірусний геном може відтворюватися. Тобто в організмі ми довше маємо подразник для імунної системи у вигляді вірусних білків, — пояснює молекулярний біолог Ірина Якутенко. — Організм встигає створити більш точну та ефективну імунну відповідь. Якщо ж вводиться просто білок, він за якийсь час зникає, тому багато вакцин потребують повторного введення. Грубо кажучи, перше знайомство з вірусом було занадто швидким і наш організм недостатньо добре розвинув свою зброю».

Випробування вакцин від коронавірусу — чим загрожує поспіх

З одного боку, вакцина від коронавірусу повинна викликати хорошу імунну відповідь. З іншого — має бути безпечною. Тому для випробування імунологічних препаратів є вивірений роками процес, що дозволяє з великою ймовірністю отримати ефективну і безпечну вакцину.

Перша стадія — преклініка, коли випробування проходять не на людях, а на тваринах. На цій стадії тестують безпечні дози: яка доза може викликати побічні ефекти, наприклад, захворювання, а можливо і смерть.

Після преклініки йде клініка. Фаза 1 — випробування на безпеку. Вчені дають вакцину малій кількості добровольців. Якщо все добре, переходять до другої фази. У фазі 2 вакцина вже вводиться сотням людей. Тут іде так зване розтитрування за віковими групами. Адже вакцина може по-різному переноситися, давати різну імунну відповідь залежно від віку.

Є багато нюансів. Наприклад, відомо, що на COVID-19 діти, як правило, хворіють легше і рідше за дорослих. А ось з іншими респіраторними захворюваннями, припустимо, з грипом — навпаки, діти заражаються легко і хворіють частіше. На цьому етапі дивляться на побічні ефекти від вакцини, а також оцінюється імунна відповідь — зазвичай антитільна. Це не єдиний показник імунітету, але його простіше виміряти. Зазвичай хороша імунна відповідь свідчить про те, що вакцина ефективна. Це не завжди так, але в переважній більшості випадків.

Фінальна фаза 3 — вакцина дається вже тисячам добровольців. Така ж сама кількість людей отримує плацебо. Вчені чекають, коли вакциновані заразяться хворобою, проти якої вони вакциновані. Дивляться, скільки людей заразилося з цих двох груп. Без подібних випробувань ми не знаємо, чи ефективна вакцина. Вона може давати антитільну відповідь, але водночас не мати належного ефекту, — рідко, але так буває. Якщо виявляється, що у групі вакцинованих заразилося мало людей, а серед тих, хто отримував плацебо, — набагато більше, це свідчить про ефективність вакцини. Прискорити цей етап не видається можливим, це одна з причин, чому розробка вакцин займає тривалий час. Світ перебуває на тій стадії розвитку цивілізації, коли людей не заражають штучно. Етичні стандарти в розвинених країнах забороняють це робити.

Повернімося до випробувань. Якщо у фазі 3 все добре, зібрана велика статистика, далі йде стадія отримання схвалення від держави для запуску вакцини у виробництво.

Ці фази були придумані не дарма. Коли вони є, з високою часткою впевненості можна стверджувати, що вакцини є ефективними й безпечними. Безумовно, нинішня пандемія вносить свої корективи і потребує прискореного режиму. Проте якість вакцин від коронавірусу, які нам обіцяють до осені, а в РФ до серпня, викликають величезну кількість запитань.

Мутації, імунітет без антитіл і до чого тут вакцина від лихоманки Денге

Новини про те, що SARS-CoV-2 мутує, з'являються регулярно. Як це може вплинути на ефективність розроблюваних вакцин від коронавірусу? На думку молекулярного біолога Ірини Якутенко, радикальних мутацій ще не було — немає доказів, наприклад, що вірус став більш-менш патогенним.

Є важливий момент: який саме вірусний білок обраний для виробництва вакцини. Більшість розробок сьогодні «заточена» на білок-шип коронавірусу (spike, S-білок), через який вірус чіпляється до рецепторів і проникає в клітини. Скоріш за все, мутації будуть пов'язані саме з цим білком, тому що S-білок визначає ефективність проникнення вірусу в клітину. Напевно, було б правильним підстрахуватися і створювати вакцину не тільки до спайку, а й до інших білків коронавірусу. Хотілося б вірити, що вакцини, запущені в широкі маси, будуть містити принаймні два білки коронованого вірусу — це доволі серйозна гарантія їхньої ефективності.

Є ще один важливий нюанс. Схоже, чимало людей справляються з коронавірусною інфекцією без залучення гуморального імунітету, тобто без вироблення антитіл. Є дослідження, від результатів яких у багатьох псується настрій, — у тих, хто перехворів на COVID-19, антитіла підозріло швидко падають або зовсім відсутні. Проте це не тотожно згасанню імунітету. У випадку з коронавірусом не менш важливою є Т-клітинна гілка імунітету, яка стандартними тестами (ІФА на антитіла) не виявляється. Немає остаточних доказів, але, можливо, у людей з низьким титром або відсутністю антитіл захист зберігається завдяки Т-клітинному імунітету. Однак цей позитивний, здавалося б, факт потребує більш ретельного підходу до розробки вакцин від коронавірусу, ефективність яких визначається головним чином здатністю стимулювати вироблення антитіл. До речі, хороші вакцини продукують не лише антитільну, а й Т-клітинну відповідь.

Одним з найважливіших факторів, що визначають безпеку масової вакцинації, є відсутність феномена АЗПІ — антитілозалежного посилення інфекції, коли зв'язування вірусу з антитілами, які не в змозі його повністю і ефективно нейтралізувати, лише підсилює проникнення вірусу в клітини організму з подальшим його розмноженням. Феномен антитілозалежного посилення інфекції описаний для РНК-вірусів, включно з коронавірусом.

З початком пандемії COVID-19 інтерес до цього феномену багаторазово зріс, тому що численні біотехнологічні центри заявили про прискорену розробку вакцин від коронавірусу. Як у такі стислі строки їм вдалося вирішити цю проблему?

Показова історія, що отримала свого часу широкий міжнародний розголос: у квітні 2016 року Філіппіни почали масову (830 тис. дітей) вакцинацію проти лихоманки Денге. Це захворювання, що протікає з різким підвищенням температури, інтоксикацією, м'язовими і суглобовими болями, висипаннями на шкірі і зі збільшенням лімфатичних вузлів. При легкій формі хвороби одужання зазвичай займає 2‒7 днів. Важка лихоманка Денге призводить до кровотеч з падінням рівня тромбоцитів до критичного, синдрому шоку Денге — різкого падіння кров'яного тиску до низьких, небезпечних для життя величин. Однак наприкінці 2017 року програму вакцинації дітей було зупинено. Виявилося, що, якщо вакцина хоч якось захищала дітей старшого віку, то у діточок, молодших за дев'ять років, після вакцинації частота важких випадків хвороби і госпіталізації удвічі перевищувала частоту госпіталізації дітей з контрольної групи (без вакцинації).

Річ у тім, що вірус лихоманки Денге має чотири різні штами, що дуже ускладнювало створення вакцини. Компанія «Санофі Пастер» (Франція) розробила вакцину під назвою «Денгваксія» (Dengvaxia), що містила антигени до всіх чотирьох серотипів вірусу лихоманки Денге. Серйозним недоліком «Денгваксії» виявилося те, що вакцина діє як природна первинна інфекція, що різко збільшує ризик розвитку важкої форми цього захворювання. Причина цього явища пов'язана з феноменом антитілозалежного посилення інфекції.

Ще наприкінці 1960-х років була виявлена роль АЗПІ в патогенезі важких форм лихоманки Денге. Було встановлено, що наявність антитіл в сироватці крові людей, які видужали від неї (легко перенесені випадки лихоманки Денге), призводить до важкого перебігу хвороби, якщо відбулося повторне зараження вірусом лихоманки Денге іншого серотипу. Саме тому вчені з «Санофі» намагалися створити вакцину відразу проти всіх чотирьох штамів вірусу, але, мабуть, не довели її до розуму. Сьогодні ця вакцина схвалена в 11 країнах, але рекомендується до застосування тільки людям, серопозитивним щодо вірусу лихоманки Денге — тобто тим, хто вже стикався з цим вірусом і виробив антитіла. Навіщо їм тоді вакцинація? Вважається, що у цих людей щеплення запобіжить захворюванню при зустрічі з новою інфекцією або послабить тяжкість його перебігу.

Вчені застерігають: через існування ризику АЗПІ вакцина, що формує насамперед гуморальну відповідь організму, потребує дуже ретельної перевірки на безпеку в модельних системах, максимально наближених до відтворення реальних інфекцій, а також клінічних дослідженнях першої, другої і третьої фаз.

Фахівці також зауважують, що в кожному конкретному випадку потрібно підходити до застосування вакцин виважено. Багато щеплень є необхідними і врятували не одне життя, з їхньою допомогою створюється колективний імунітет, але чи впорається з цими завданнями вакцина від коронавірусу COVID-19?

При вакцинації, як правило, антитіла виробляються в досить високих титрах і зберігаються доволі довго. Однак є інфекції, які не потребують таких складних імунних відповідей. Як згадувалося вище, є дані, що багато людей справляються з коронавірусною інфекцією, не залучаючи гуморальну імунну відповідь — вироблення антитіл. Постає питання: а наскільки виправдано за допомогою вакцини запускати синтез антитіл — складний імунний захист проти цієї інфекції? Однозначної відповіді на це запитання поки немає. З огляду на те, що точно невідомо, як діятимуть вакцини від коронавірусу, з'являється дуже багато запитань щодо необхідності антикоронавірусної вакцинації.

Вірусолог, кандидат біологічних наук Надія Жолобак наводить такий приклад: «Введення протигрипозної вакцини на ранньому етапі епідемічного процесу призводить до того, що формується посилена імунна відповідь. Люди, щеплені цими вакцинами, переважно молодь, наприкінці епідсезону можуть хворіти на грип і досить важко. Це пов'язано з гіперактивацією імунної відповіді на рівні сироватки крові і неактивації на рівні слизових». На думку вірусолога, актуальніше було б розробляти вакцину, що активує клітинний імунітет.

«Ще один момент: якщо людина недосипає, у неї неадекватне харчування, недостатня кількість білка в раціоні, вакцинація не дасть належного ефекту, — зауважує Надія Жолобак. — При дефіциті білка організму немає з чого формувати імуноглобуліни, адже це білкові тіла. Є дані по Україні — у нас проблема зі споживанням білка на людину».

На думку експерта, вакцинація в таких умовах може не дати очікуваного ефекту: «Якщо не врахувати всі ці фактори, застосуванням вакцини від коронавірусу ми не сформуємо колективний імунітет. Розвиток будь-якого епідемічного процесу — це не тільки біологічна, а й соціальна складова».